Risale a questo periodo la creazione di uno “Studio generale” (un’antica università) e l'apertura d'una fra le prime tipografie italiane a opera di Adamo di Rottwill, diretto discepolo di Gutenberg. Il suo declino cominciò invece negli ultimi anni del XV sec. e nei primi del XVI, quando L'Aquila si trovò coinvolta nelle guerre tra Francia e Spagna, appoggiandosi prima a Carlo VIII e poi all'imperatore Carlo V. Occupata nel 1529 dal viceré Filiberto di Chalon, principe d'Orange, fu saccheggiata e in parte distrutta, subendo anche forti perdite territoriali e gravi imposizioni fiscali da parte del governo imperiale. Persa così l'autonomia e funestata inoltre da una serie di terremoti ed epidemie, fu scenario di continue ribellioni interne fino al XVIII sec., quando salì al trono di Napoli Carlo III, dei Borboni di Spagna, che cercò di risollevarne le condizioni economico-sociali.
Ma coi fatti del 1799, L'Aquila fu costretta a subire un nuovo saccheggio da parte francese, e durante il regno di Murat fu privata di considerevoli tesori artistici. Nel periodo risorgimentale, dopo la restaurazione borbonica, partecipò ai moti del 1821, del 1831 e del 1848, e dichiarò la sua annessione al regno d'Italia l'8 settembre 1860, subito dopo l'entrata in Napoli delle truppe garibaldine.