Sexantio era il nome di un villaggio romano che sorgeva nei pressi dell'attuale borgo medievale che si erge all’interno del Parco Nazionale Gran Sasso-Monti della Laga.
Durante il Medioevo Santo Stefano di Sessanio fu sotto il dominio politico e territoriale della Baronia di Carapelle, che successivamente appartenne anche a due famiglie toscane: i Piccolomini prima ed i Medici poi. I Medici la tennero fino al 1743 facendogli conoscere un periodo di massimo splendore dovuto al fiorente commercio della lana "carfagna", qui prodotta e poi lavorata in Toscana e venduta in tutta Europa.
Con il termine dell'attività millenaria della transumanza iniziò un periodo di decadenza del borgo che vide ridursi la popolazione a causa del fenomeno dell'emigrazione.

Di recente il borgo sta avendo una rinascita, grazie al turismo, incentivato all'inizio dagli investimenti di un imprenditore di origini svedesi, che ha acquistato parte del borgo per riqualificarlo ad uso turistico.
L'abitato presenta intatta la sua fisionomia medievale con mura e torre per l'avvistamento, corti, patii, vicoli e passaggi coperti. Nelle abitazioni sono presenti ulteriori elementi quali archi, logge, portali e camini in pietra.