Ascoli Piceno si dice fondata dal re pelasgo Aesis in epoca preromana alla fine dell'età del bronzo. Tuttavia in zona sono emersi anche reperti archeologici precedenti e prove di insediamenti umani anche in età paleolitica. Secondo Festo invece la città fu fondata dai Sabini arrivati qui durante le migrazioni legate alla celebrazione del Ver Sacrum (Primavera Sacra) guidati da un il picchio, uccello sacro a Marte.
Più aderente alla realtà etimologica sarebbe la derivazione dalla radice egeo-anatolica "as", che significa insediamento urbano.
Nel 299 a.C. Ascoli si alleò con i Romani nelle guerre contro Sanniti ed Etruschi e nel 268 a.C. divenne città confederata a Roma. Durante le guerre civili (91 a.C.) si ribellò e comandò l'opposizione delle popolazioni italiche a Roma. Venne per questo cinta d'assedio dal generale romano Gneo Pompeo Strabone per più di due anni, conquistata, fu fortemente danneggiata.
Nel 49 a.C. Cesare, dopo il passaggio del Rubicone, la conquistò dandole l'appellativo Picenum. Durante il periodo imperiale Ascoli Piceno conosce un periodo di massima importanza e sviluppo economico e politico.
Nell'Alto Medioevo conobbe le devastazioni dei Goti di Totila e dei Longobardi di Faroaldo (578), i quali la annetterono al Ducato di Spoleto fino al 789, anno dell'invasione d'Italia da parte dei Franchi di Carlomagno, i quali la lasciarono sotto l'influenza della Chiesa di Roma.
Nel 1183 divenne libero comune scontrandosi con le truppe imperiali di Federico II di Svevia. Passò poi sotto il potere dei Malatesta, degli Sforza per poi tornare alla Chiesa romana fino al 1860, anno di annessione delle Marche all'Italia.

Del periodo romano restano oggi molti monumenti ben conservati: Ponte di Cecco, Ponte Augusteo sul Tronto, i resti del Teatro e dell'Anfiteatro, Porta Gemina, due templi ora inglobati nelle Chiese di San Venanzio e di San Gregorio.
Centro della città è Piazza del Popolo sulla quale si affacciano i monumenti più importanti della città: il Palazzo dei Capitani del Popolo con torre medievale (XIII-XV sec.), la cinquecentesca Loggia dei Mercanti posta davanti alla chiesa di San Francesco, la Cattedrale di Sant'Emidio.
Altri luoghi di sicuro interesse culturale sono i palazzi signorili: Palazzo dell'Arengo (XII sec.) e Palazzetto Longobardo (XII sec. perfettamente conservato).
Continuando la visita si dovrà fare tappa al Forte Malatesta (metà del '300), alla Fortezza Pia (edificata e distrutta dai romani, riedificata e distrutta nel Medioevo, ricostruita da Papa Pio IV), la Torre degli Ercolani (XII-XIII sec.)

Ad Ascoli la prima settimana di agosto si svolgono parate in costumi medievali e rinascimentali che si concludono con la Giostra della Quintana.