Il suo territorio fu abitato fin dal Paleolitico come dimostrato dai ritrovamenti ora in esposizione al Museo Archeologico Provinciale. In particolare a sud del porto, in località Punta le Terrare, è stato rinvenuto un villaggio dell'età del bronzo media (XVI sec. a. C.) dove sono stati trovati anche frammenti di ceramica micenea a conferma dei forti scambi commerciali con le altre aree del Mar Medieterraneo.

Certamente la città fu fondata dai Messapi, gente di origine illirica arrivata sulle coste della Puglia nell'VIII sec. a.C., e fece parte della dodecapoli con il nome di Brention o Brentesion, che significa "testa di cervo" e probabilmente deriva dalla fisionomia del porto.

Dopo la sbarco di Pirro in Italia (280 a.C.) avvenuto per contrastare la dilagante potenza di Roma e a protezione della colonia greca di Taranto, ed in seguito alle sue proverbiali vittorie, Brindisi divenne colonia romana nel 266 a.C. e porto principale di riferimento dell'Adriatico. A conferma di questo la via Appia o Regina Viarum che collegava Roma a Capua, Benevento e Oria, terminava a Brindisi.

Il grande poeta Virgilio di ritorno dalla Grecia vi morì il 19 settembre 19 a.C..
In epoca imperiale la città era dotata di terme, fori ed ovviamente era la saldatura tra le zone orientali e quelle occidentali dell'Impero Romano.
Con l'avvento del cristianesimo la città divenne sede episcopale.

Dopo il crollo dell'impero (V sec. a.C.) e le devastazioni di Visigoti, Eruli e Vandali, Brindisi fu annessa al breve Regno Ostrogoto, finito per mano dei Bizantini con la guerra greco gotica (535-553). A questi seguirono i Longobardi che la distrussero nel 674 e però non arrivarono mai a dominarla fermandosi più a nord nella regione. Roccaforte bizantina fino al X secolo Brindisi subì l'attacco dei Saraceni (X sec.) ormai padroni della Sicilia dal IX secolo.

I Normanni, approdati in Puglia dal Nord Europa all'inizio del secondo millennio, conquistarono Brindisi solo nel 1070. Sotto il loro dominio vennero avviati i lavori di costruzione della Cattedrale (1132), della chiesa di San Benedetto (1089) mentre sotto i loro successori, gli Svevi, fu avviata la costruzione del Castello.

Da qui partirono tanti dei cavalieri e dei soldati che parteciparono alle Crociate per la liberazione della Terra Santa dal dominio musulmano. Lo stesso imperatore Federico II s'imbarcò da qui a capo della sesta crociata nel 1228.

Con l'avvento degli Angioini (1274) la città cadde per un breve periodo sotto il dominio di Venezia per poi vivere un tremendo episodio di peste nel 1348.
Conquistata dagli Aragonesi in seguito alla caduta di Napoli del 1441 per mano di Alfonso V d'Aragona, Brindisi fu affidata ai del Balzo Orsini.

Devastata da un violentissimo terremoto nel 1456, la città cadde in disgrazia e si risollevò grazie all'opera di Venezia, che qui attivò cantieri navali e riattrezzò il porto per i traffici commerciali (1496).
Dopo soli tredici anni gli spagnoli erano nuovamente in possesso della città e lasciarono che il porto tornasse in stato di abbandono e così rimase anche sotto la dominazione dei Borboni (1734).
Solo dopo l'unificazione al Regno d'Italia nel 1860 il porto rinacque diventando parte della Valigia delle Indie, cioè linea ferroviaria e marittima che da Londra arrivava a Bombay passando per Brindisi (dal 1870 al 1914).

Brindisi fu anche capitale d'Italia durante la Seconda Guerra Mondiale tra il 10 settembre 1943 e l'11 febbraio 1944.

La visita può partire dal federiciano Castello Svevo (XIII sec.) costruito col materiale dell'antico anfiteatro romano e continuare col Castello Aragonese (1491) costruito a difesa della città per eventuali attacchi dal mare.

Simbolo della città di Brindisi sono le due colonne romane di cui solo una integra ritenute, forse erroneamente, termine della via Appia antica. Qui vicino c'è la fontana grande o Tancredi, di costruzione romana e restaurata da Tancredi d'Altavilla nel 1192.

La Cattedrale romanica, ricostruita dopo il terremoto del 1743, si trova in Piazza Duomo dove sorge anche il Portico dei Cavalieri Templari (XIV secolo). Tra le tante chiese citiamo la romanico-gotica Santa Maria del Casale, la romanica chiesa del Cristo (1232), San Benedetto (XI sec.) e San Giovanni al Sepolcro (XII sec.).