Sexanio era el nombre de un poblado romano que surgía en las inmediaciones del actual burgo medieval que se erige en el interior del Parque Nacional del Gran Sasso-Monti de la Laga.
Durante la Edad Media Santo Stefano di Sessanio estuvo bajo el dominio político y territorial de la Baronia de Carapelle, que pertenecia también a dos familias toscanas: los Poccolomini antes y los Medici posteriormente. Los Medici la gobernaron hasta el 1743 haciéndole conocer un período de máximo esplendor debido al floreciente comercio de la lana “carfagna” aquí producida, trabajada en Toscana y vendida en toda Europa.
Con el final de la actividad milenaria de la trashumancia inicia un período de decadencia del burgo que ve reducirse la población a causa del fenómeno de la emigración.

Recientemente el burgo está teniendo un gran renacimiento, gracias al turismo, incentivado en principio por inversiones de un empresario de origen sueco, que compró parte del burgo para recalificarlo con uso turístico.
El habitad presenta su fisionomía medieval intacta con murallas y torres de vigilancia, patios, callejones sin salida y sotopórticos. En las habitaciones se pueden observar elementos tales como arcos, galerías y hogares en piedra.